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家里有矿的人如何做药物研发?
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08: 44: 23胖乎乎的技能

本文来自微信公众号:X-MOLNews

我先谈谈这个,这个“家里有地雷”,而不是煤炭般的“家里有矿井”的老板。

像许多传奇故事一样,一开始总是有神秘的事件。在一个风雨交加的夜晚,1995年11月14日上午,蒙大拿州巴特镇的居民惊讶地发现数百只雪雁漂浮在城镇附近的坑中。他们可能在暴风雨之夜前紧急降落在湖面上。他们被发现被烧伤的伤口覆盖,白色的羽毛被染成了病态的黄褐色。这群雪雁是不幸的,它们落在有毒水域,蒙大拿州最富有的铜矿之一,被称为“伯克利坑”(图1)。坑中充满致命液体,pH值为2.5,除硫酸外,水中还含有大量有毒元素,如铜,镉和砷。

图1.伯克利坑,美国蒙大拿州的一个铜坑。来自网络的图片

然后药剂学家Andrea Stierle和Donald Stierle来到这里收集坑的毒液和雪雁的身体,从中分离出真菌和其他微生物用于研究(图2)。他们希望从中找到有价值的微生物次生代谢产物。

图2. C& EN [1]

Stierle夫妇一直致力于研究特殊栖息地微生物的天然产物,他们相信微生物在极端环境中会产生新颖有趣的分子[1]。例如,红豆杉产生的紫杉醇也存在于其内生菌中。黄石的沸腾泉水,深海的陨石坑,甚至高纬度和高海拔的冰冻土壤都是新的微生物代谢产物的宝库。

但他们为什么选择伯克利坑?主要有两个原因。

首先,这个坑中的有毒水绝对足以到达极端环境。微生物需要在这个领域生存。为了保护自己,必须有一些特殊的代谢反应。这些应答者可能成为抗人类疾病的药物(也是一种不稳定的极端环境)。

第二,没有钱。申请研究经费并不容易。上面提到了许多极端环境。有必要在抽样和长期研究上投入大量资金。 Stierle?蚋驹贛ontana Tech,他们在巴特。伯克利坑相当于他们的“后院”(图3)。它易于使用且价格合理,自然是收集特殊栖息地样本的首选。地点。

图3.卫星视角下的伯克利坑和巴特城镇。来自网络的图片

他们在片下成长,说:“你不能把酵母分开。” “嗯,这是什么?”事实证明,他们在这种酸性环境中分离的微生物确实是酵母。

Stierle夫妇筛选了真菌 Penicillium rubrum的变体,,用于筛选抑制基质金属蛋白酶3(MMP-3)和caspase-1,MMP-3的化合物。可以帮助癌细胞转移,caspase-1可以引发炎症。他们从真菌中分离,分离,纯化和鉴定了两种新的结构化合物,命名为berkeleydione和berkeleytrione,并于2004年在Organic Letters上发表(Org.Lett。2004,6,1049)。 )。活性测试表明,berkeleydione对非小细胞肺癌具有抑制活性。然而,由于研究经费的“停止”,进一步的药理学实验被搁置(似乎抗癌机制研究竞争激烈,成本高,难以申请国内外资金)。两年后,他们分离出一种名为berkelic acid的新型结构性蜗牛缩酮化合物,其被证明可抑制卵巢癌细胞(J.Org.Chem。2006,71,5357)。在接下来的几年里,他们的运气越来越好:找到了三个Merlots,命名为berkeleyacetals(J. Nat.Prod。2007,70,1820);四种新的酰胺,名为berkeleyamides(J.Nat.Prod。2008,71,856)。最后,他们整合了旧数据以查看是否有任何遗漏,并找到了三个Merlots,即berkeleyone同源物(J.Nat.Prod。2011,74,2273)。到目前为止,科学家们仍在测试这些化合物的抗病原活性。

图4. C& EN [1]

与抗癌和抗炎研究相比,需要体外和体内数据。该机制的复杂性难以评估,抗生素活性的研究更快更容易。结果,Stierle和他的妻子将化合物的活性测试从抗癌和抗炎转移到抗生素。

Andrea Stierle无法从样品中分离真菌。她很难从培养基中纯化单一菌株。这些真菌总是交叉污染。经过数月的痛苦隔离后,她设法获得了纯化的真菌而没有产生任何新的化合物。因此,在科学的好奇心和冒险精神的驱使下,她简单地混合和培养这些真菌以相互竞争,期望竞争环境可以激发他们生产抗生素。

果然,这样的研究带来了意想不到的惊喜。从Donald Stierle的混合培养菌株中分离出8种新的16-元大环内酯类(J.Nat.Prod。2017,80,1150)。他们将第一个结构命名为伯克利内酯A(图5)。该化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MASA)具有强烈的抑制作用,其作用方式与以前的抗生素完全不同。

图5.化合物伯克利内酯C& EN [1]

Stierle和他的妻子将几十种结构新颖,活动性好的天然产品与毒矿分开。它成功的秘诀是什么?他们应该付出艰苦的研究和一点运气。 Andrea Stierle笑称,作为一名微生物学家可能是一个优势。根据常识不打牌,不怕失败,敢冒险,不坚持研究常规。幸运女神最终将关心他们。

Andrea Stierle和蒙大拿州唐纳德大学

最后,作者胡瑜打了一首诗来总结:

一万个特殊栖息地,

进入地下的五个天堂。

在冻土的高山上,

地热火山沸腾的春天,

没有钱,你能感叹吗?

自我后院毒坑,

真菌细菌混合菌,

耐强酸结构;

大环内酯类杂合萜,

药物研发!

参考文献:

1.有毒陷阱的银色内衬

(本文由水村山国提供)

本文来自微信公众号:X-MOLNews

我先谈谈这个,这个“家里有地雷”,而不是煤炭般的“家里有矿井”的老板。

像许多传奇故事一样,一开始总是有神秘的事件。在一个风雨交加的夜晚,1995年11月14日上午,蒙大拿州巴特镇的居民惊讶地发现数百只雪雁漂浮在城镇附近的坑中。他们可能在暴风雨之夜前紧急降落在湖面上。他们被发现被烧伤的伤口覆盖,白色的羽毛被染成了病态的黄褐色。这群雪雁是不幸的,它们落在有毒水域,蒙大拿州最富有的铜矿之一,被称为“伯克利坑”(图1)。坑中充满致命液体,pH值为2.5,除硫酸外,水中还含有大量有毒元素,如铜,镉和砷。

图1.伯克利坑,美国蒙大拿州的一个铜坑。来自网络的图片

然后药剂学家Andrea Stierle和Donald Stierle来到这里收集坑的毒液和雪雁的身体,从中分离出真菌和其他微生物用于研究(图2)。他们希望从中找到有价值的微生物次生代谢产物。

图2. C& EN [1]

Stierle夫妇一直致力于研究特殊栖息地微生物的天然产物,他们相信微生物在极端环境中会产生新颖有趣的分子[1]。例如,红豆杉产生的紫杉醇也存在于其内生菌中。黄石的沸腾泉水,深海的陨石坑,甚至高纬度和高海拔的冰冻土壤都是新的微生物代谢产物的宝库。

但他们为什么选择伯克利坑?主要有两个原因。

首先,这个坑中的有毒水绝对足以到达极端环境。微生物需要在这个领域生存。为了保护自己,必须有一些特殊的代谢反应。这些应答者可能成为抗人类疾病的药物(也是一种不稳定的极端环境)。

第二,没有钱。申请研究经费并不容易。上面提到了许多极端环境。有必要在抽样和长期研究上投入大量资金。 Stierle夫妇在Montana Tech,他们在巴特。伯克利坑相当于他们的“后院”(图3)。它易于使用且价格合理,自然是收集特殊栖息地样本的首选。地点。

图3.卫星视角下的伯克利坑和巴特城镇。来自网络的图片

他们在片下成长,说:“你不能把酵母分开。” “嗯,这是什么?”事实证明,他们在这种酸性环境中分离的微生物确实是酵母。

Stierle夫妇筛选了真菌 Penicillium rubrum的变体,,用于筛选抑制基质金属蛋白酶3(MMP-3)和caspase-1,MMP-3的化合物。可以帮助癌细胞转移,caspase-1可以引发炎症。他们从真菌中分离,分离,纯化和鉴定了两种新的结构化合物,命名为berkeleydione和berkeleytrione,并于2004年在Organic Letters上发表(Org.Lett。2004,6,1049)。 )。活性测试表明,berkeleydione对非小细胞肺癌具有抑制活性。然而,由于研究经费的“停止”,进一步的药理学实验被搁置(似乎抗癌机制研究竞争激烈,成本高,难以申请国内外资金)。两年后,他们分离出一种名为berkelic acid的新型结构性蜗牛缩酮化合物,其被证明可抑制卵巢癌细胞(J.Org.Chem。2006,71,5357)。在接下来的几年里,他们的运气越来越好:找到了三个Merlots,命名为berkeleyacetals(J. Nat.Prod。2007,70,1820);四种新的酰胺,名为berkeleyamides(J.Nat.Prod。2008,71,856)。最后,他们整合了旧数据以查看是否有任何遗漏,并找到了三个Merlots,即berkeleyone同源物(J.Nat.Prod。2011,74,2273)。到目前为止,科学家们仍在测试这些化合物的抗病原活性。

图4. C& EN [1]

与抗癌和抗炎研究相比,需要体外和体内数据。该机制的复杂性难以评估,抗生素活性的研究更快更容易。结果,Stierle和他的妻子将化合物的活性测试从抗癌和抗炎转移到抗生素。

Andrea Stierle无法从样品中分离真菌。她很难从培养基中纯化单一菌株。这些真菌总是交叉污染。经过数月的痛苦隔离后,她设法获得了纯化的真菌而没有产生任何新的化合物。因此,在科学的好奇心和冒险精神的驱使下,她简单地混合和培养这些真菌以相互竞争,期望竞争环境可以激发他们生产抗生素。

果然,这样的研究带来了意想不到的惊喜。从Donald Stierle的混合培养菌株中分离出8种新的16-元大环内酯类(J.Nat.Prod。2017,80,1150)。他们将第一个结构命名为伯克利内酯A(图5)。该化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MASA)具有强烈的抑制作用,其作用方式与以前的抗生素完全不同。

图5.化合物伯克利内酯C& EN [1]

Stierle和他的妻子将几十种结构新颖,活动性好的天然产品与毒矿分开。它成功的秘诀是什么?他们应该付出艰苦的研究和一点运气。 Andrea Stierle笑称,作为一名微生物学家可能是一个优势。根据常识不打牌,不怕失败,敢冒险,不坚持研究常规。幸运女神最终将关心他们。

Andrea Stierle和蒙大拿州唐纳德大学

最后,作者胡瑜打了一首诗来总结:

一万个特殊栖息地,

进入地下的五个天堂。

在冻土的高山上,

地热火山沸腾的春天,

没有钱,你能感叹吗?

自我后院毒坑,

真菌细菌混合菌,

耐强酸结构;

大环内酯类杂合萜,

药物研发!

参考文献:

1.有毒陷阱的银色内衬

(本文由水村山国提供)

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